Indiana Jones (Harrison Ford), schwytany przez nazistów pod zarzutem szpiegostwa, wykorzystuje swoją spryt. Przebrany za jednego z nich, ucieka i wyrusza w pościg za pociągiem pędzącym do Berlina. Jego celem jest odzyskanie legendarnej Włóczni Longinusa, artefaktu o ogromnej mocy. Gdy w końcu ją znajduje, odkrywa, że jest to jedynie falsyfikat. Jednak pociąg kryje coś znacznie cenniejszego – skarby starożytności, warte fortunę, oraz jego dawno zaginionego przyjaciela Basila (Toby Jones), który przekazuje mu szokującą informację. Okazuje się, że niemiecki astrofizyk Jurgen (Mads Mikkelsen) zdobył połowę niezwykle rzadkiej tarczy Archimedesa. Mowa tu o artefakcie, który według legendy może umożliwić podróżowanie w czasie. Indiana natychmiast próbuje przechwycić ten skarb, jednak w trakcie dramatycznej ucieczki traci cenny przedmiot z rąk. Walka o kontrolę nad tarczą – i nad przyszłością – dopiero się zaczyna.