Wade Wilson (Ryan Reynolds) to były agent służb specjalnych, który zarabia na życie jako najemnik. Jego życie zmienia się, gdy poznaje Vanessę (w tej roli Morena Baccarin) i zakochuje się w niej. Ich relacja szybko staje się poważna, a Wade zaczyna planować wspólną przyszłość. Jednak ich szczęście nie trwa długo, ponieważ u Wade'a zdiagnozowano złośliwy nowotwór. Chcąc oszczędzić Vanessie cierpienia, Wade decyduje się na ucieczkę i poddaje się ryzykownemu eksperymentowi, który ma wyeliminować raka. Eksperyment okazuje się skuteczny, ponieważ Wade uzyskuje nadzwyczajne zdolności, ale jednocześnie jego wygląd zostaje drastycznie zmienia się na gorsze. Teraz, uzbrojony w nowe moce, Deadpool wyrusza na poszukiwanie osoby, która jest odpowiedzialna za jego transformację i która, jak ma nadzieję, może przywrócić mu dawną aparycję.